En Dororo, el feudo agonizante del señor samurái Daigo Kagemitsu se convierte en el escenario de un terrible pacto. Desesperado por obtener poder, reniega de Buda y sella un pacto con 12 demonios, que responden a sus plegarias devolviendo la prosperidad a su provincia a un precio impensable. Cuando nace su primogénito, Hyakkimaru, el niño carece de extremidades, nariz, ojos, orejas e incluso piel; aun así, sigue con vida. Considerado el precio de la ambición de Daigo, el bebé es arrojado a un río y olvidado.
Lo salva un curandero, que le proporciona prótesis y armas para que pueda sobrevivir y valerse por sí mismo. A medida que Hyakkimaru crece, no puede ver, oír ni sentir nada, pero descubre que los demonios que lo usaron como sacrificio pueden ser abatidos, y que con cada muerte recupera una parte de su cuerpo que le fue arrebatada. Durante años deambula solo por un mundo implacable, plagado de demonios, impulsado por la posibilidad de recuperar lo que le fue quitado. Su camino solitario cambia cuando Dororo, un niño huérfano y superviviente por derecho propio, entabla amistad con él. Juntos, esta insólita pareja lucha por sobrevivir y por conservar una frágil humanidad mientras la guerra, los monstruos y las decisiones de Daigo siguen dando forma a la tierra que los rodea.