DearS comienza un año después de que un OVNI que transportaba a 150 alienígenas se estrelle frente a las costas de Kasai. Incapaz de reparar su nave, el gobierno japonés asigna a los visitantes varados la etiqueta de «DearS» y los integra en la sociedad como ciudadanos japoneses, enseñándoles el idioma, las costumbres y la cultura que necesitan para sobrevivir en la Tierra. Para facilitar esa transición, un programa de acogida los coloca en hogares corrientes, convirtiendo la vida cotidiana en un incómodo experimento de coexistencia entre humanos y alienígenas.
Para el estudiante de instituto Takeya Ikuhara, esa nueva realidad es una pesadilla. Desconfía de los DearS y no quiere tener nada que ver con ellos, pero todo cambia cuando un camión que transporta una de las cápsulas de los alienígenas la deja caer a la orilla de un río y la chica que hay dentro queda liberada de su encierro. Takeya la salva de ser atropellada por un camión, la llama Ren y descubre que ella lo ha reconocido como su «amo», al convertirse en su «esclava» personal. Ren se niega a separarse de él, y la tranquila vida de Takeya se ve arrastrada al extraño y caótico mundo de los DearS, donde la frontera entre hospitalidad, dependencia y caos resulta cada vez más difícil de controlar.