Comic Girls se centra en Kaoruko «Chaos» Moeta, una joven y tímida dibujante de manga cuyo trabajo tropieza una y otra vez antes de llegar a encontrar público. Preocupada por sus perspectivas creativas y por su dificultad para relacionarse con los demás, su editora la anima a buscar un entorno más social, y se muda a una residencia para creadoras de manga. Allí conoce a Tsubasa Katsuki, una aguda autora de manga shounen; a Ruki Irokawa, que dibuja populares mangas eróticos para mujeres; y a Koyume Koizuka, una dulce dibujante de shoujo que sigue esperando la serialización.
La convivencia convierte la residencia en un lugar donde los plazos, los borradores y las dudas sobre sí mismas forman parte de la vida cotidiana. Las cuatro mujeres intercambian consejos, comparan sus enfoques de la narración y el dibujo, y se apoyan mutuamente frente a las frustraciones que conlleva intentar convertir el manga en una profesión. A medida que sus rutinas se asientan en un ritmo acogedor, Comic Girls pone de relieve las amistades que surgen entre creadoras, las inseguridades que cada una arrastra y la forma lenta pero alentadora en que mejoran como artistas.