Blood+ comienza en Okinawa, donde Saya Otonashi vive tranquilamente con su familia adoptiva hasta que un brutal encuentro hace añicos su vida cotidiana y despierta una guerra oculta. Cuando los chiropteranos, criaturas sedientas de sangre que acechan en las sombras, empiezan a salir a la luz, Saya se ve obligada a enfrentarse a fragmentos de un pasado que no logra comprender del todo y a un poder ligado a su propia sangre.
Con Haji y la organización Red Shield a su lado, viaja de un lugar a otro siguiendo pistas dispersas que la acercan a la verdad sobre sus orígenes. La persecución se extiende más allá de Okinawa y se convierte en un conflicto en el que cada batalla revela más sobre por qué estos monstruos la persiguen y hasta qué punto su sangre está ligada a la lucha. Mientras Saya va reconstruyendo lo que ha perdido, Blood+ combina acción, suspense y drama sobrenatural con los lazos emocionales que la impulsan a seguir adelante mientras la verdad sigue fuera de su alcance.