Blood-C sigue a Saya Kisaragi, una alegre colegiala que pasa sus días en una tranquila academia rural intentando vivir como cualquier otra estudiante mientras comparte momentos cotidianos con sus compañeros y con los vecinos del lugar. Por la noche, sin embargo, empuña la espada ceremonial que le confió su padre y da caza a monstruos grotescos que amenazan la frágil calma de su hogar. El contraste entre su luminosa vida diaria y la violencia de esas batallas nocturnas da a la serie un ritmo inquietante, porque cada victoria parece dejar la aldea un poco más inestable que la anterior.
A medida que las visiones perturbadoras se vuelven más frecuentes, Saya empieza a sospechar que las personas que la rodean ocultan mucho más de lo que admiten. Las rutinas en las que confía comienzan a parecer artificiosas, se difuminan los límites entre el deber y la ilusión, y las reglas que siempre ha seguido se vuelven cada vez más difíciles de creer. Impulsada a descubrir la verdad detrás de su hogar, sus recuerdos y el pacto que rige la aldea, Saya se ve arrastrada cada vez más a una tensa mezcla de terror sobrenatural, misterio y acción. Blood-C la mantiene atrapada en el centro de una realidad que se vuelve más perturbadora con cada respuesta que encuentra, obligándola a proteger un lugar que quizá no sea lo que parece.