Blend S gira en torno a Maika Sakuranomiya, una dulce chica de dieciséis años cuya sonrisa intimidante arruina todas las entrevistas de trabajo a las que se presenta. Su suerte cambia cuando acaba en Café Stile, una cafetería temática en la que el personal interpreta personalidades exageradas para los clientes. El gerente, Dino, la contrata al instante y le asigna el papel que mejor encaja con su aterradora sonrisa: la camarera sádica del café.
A partir de ahí, la cafetería se convierte en un escenario en el que el servicio, la improvisación y la personalidad deben ir siempre de la mano. Maika debe atender las peticiones de los clientes mientras oculta el contraste entre su naturaleza bondadosa y la imagen feroz que se espera que proyecte. A su alrededor hay un variopinto grupo de compañeros y habituales, entre ellos la tsundere Kaho Hinata y Mafuyu Hoshikawa, de tipo hermana menor, cuya presencia mantiene Café Stile animado, caótico y, de algún modo, cálido. Blend S mezcla la comedia costumbrista con las peripecias del entorno laboral mientras Maika aprende a desenvolverse en su nuevo trabajo y, poco a poco, convierte un talento accidental en algo que puede aceptar.