Azumanga Daioh sigue a un grupo de chicas a través del caos cotidiano de la vida escolar, comenzando por Chiyo Mihama, una niña prodigio de 10 años que entra en su primer curso con una pasión por los peluches y la cocina casera. En Azumanga Daioh, incluso la vida escolar más corriente se vuelve impredecible porque su tutora, Yukari Tanizaki, es tan irresponsable como deseosa de sobrevivir al día; es el tipo de persona que robaría la bicicleta de un alumno con tal de no llegar tarde.
La clase está llena de personalidades insólitas que no hacen sino volver aún más extraña la comedia. Tomo Takino es una marimacho enérgica con más entusiasmo que cabeza, mientras que su mejor amiga, Koyomi Mizuhara, tiene un temperamento que se enciende con la misma rapidez. Sakaki, una belleza alta y atlética, resulta intimidante, pero en el fondo es bondadosa y está profundamente obsesionada con los gatos. Por su parte, la alumna transferida Ayumu Kasuga parece vivir un paso apartada de la realidad, aunque encaja perfectamente en el grupo e incluso desarrolla algunas teorías peculiares sobre las coletas de Chiyo.
Juntas atraviesan exámenes, amistades, conversaciones incómodas y pequeños desastres que convierten los días corrientes de clase en una comedia surrealista, con un humor equilibrado por esa sensación callada y agridulce de que el instituto nunca dura tanto como debería.
