Busou Shoujo Machiavellianism se centra en Fudou Nomura, un chico expulsado de su anterior escuela que es enviado a la Academia Privada de Convivencia de Aichi, una institución que por fuera parece normal, pero que se rige por un orden duro y poco común. Dentro de la academia, las alumnas llevan armas e imponen la disciplina por la fuerza, mientras que el poderoso grupo conocido como las Cinco Espadas Supremas mantiene el campus bajo control y empuja a los estudiantes varones a vestirse de mujer y a aceptar la vida entre el alumnado femenino o a abandonar la escuela por completo.
En su primer día, Fudou choca con Rin Onigawara, una de las Cinco Espadas Supremas, después de que ella le ordena que acate el código de vestimenta o deje la academia. Él se niega y, lo que empieza como un simple enfrentamiento, pronto se convierte en una feroz pelea que deja atónitos a los estudiantes que los rodean. La capacidad de combate de Fudou pronto atrae también la atención de las otras Espadas, situándolo en el centro de un entorno escolar en el que cualquier encuentro en los pasillos puede convertirse en un desafío de orgullo, fuerza y supervivencia. A medida que aumenta la tensión entre el alumno varón recién llegado y las encargadas armadas de imponer la disciplina en la academia, la serie construye una lucha constante por la autoridad, la identidad y el derecho a definir las reglas del campus.