Absolute Duo se desarrolla en un mundo en el que las personas capaces de materializar armas a partir de sus almas son conocidas como Blazers, y en el que el instituto Kouryou Academy High School existe para llevar esas capacidades al límite mediante el combate por parejas. Cada estudiante debe elegir un compañero, porque el ideal de la academia es el Absolute Duo: una pareja cuya fuerza combinada puede superar lo que cualquiera de los dos combatientes lograría por separado.
Tooru Kokonoe llega al centro con una venganza personal y un único objetivo: obtener el poder que necesita después de que su hermana y sus amigos fueran asesinados por un hombre misterioso. Su primer día se vuelve violento casi de inmediato, cuando la ceremonia de apertura lo obliga a enfrentarse en un duelo brutal contra el estudiante que tiene a su lado, con la expulsión como destino del perdedor. Cuando el alma de Tooru manifiesta un escudo en lugar de un arma, su habilidad, rara e inesperada, atrae la atención de Julie Sigtuna, una estudiante extranjera cuyo camino queda ligado al suyo. Juntos afrontan las rivalidades de la academia, un entrenamiento peligroso y la presión constante de aprender a confiar el uno en el otro en un sistema en el que la pareja puede significar la supervivencia.
A medida que su vínculo se desarrolla, Absolute Duo mantiene el foco en cómo luchan, se adaptan y dependen los Blazers de la persona que tienen al lado. La serie construye su tensión en torno al duelo no resuelto de Tooru, el papel cada vez más importante de Julie en su vida y la dura realidad de una escuela que trata la destreza en combate y la compatibilidad en el trabajo en equipo como la diferencia entre avanzar o ser expulsado.